Rak žučnog mjehura – simptomi, dijagnoza i liječenje
Rak žučnog mjehura relativno je rijetka zloćudna bolest koja nastaje iz stanica žučnog mjehura. Najčešći histološki tip je adenokarcinom.
Bolest u početnim stadijima često ne uzrokuje karakteristične simptome. Zbog toga se dio tumora otkrije slučajno nakon operacije žučnog mjehura zbog žučnih kamenaca ili upale, kada patohistološka analiza odstranjenog žučnog mjehura pokaže prisutnost karcinoma.
S druge strane, kod bolesnika kod kojih rak žučnog mjehura već uzrokuje simptome bolest je češće lokalno uznapredovala ili proširena na druge organe.
Gdje se nalazi žučni mjehur i koja je njegova funkcija?
Žučni mjehur mali je organ smješten neposredno ispod jetre. Njegova je glavna funkcija pohranjivanje i koncentriranje žuči koju proizvodi jetra. Nakon obroka žuč se iz žučnog mjehura kroz žučne vodove otpušta u dvanaesnik, gdje sudjeluje u probavi, osobito masti.
Žučni mjehur nije organ bez kojeg se ne može živjeti. Nakon njegova odstranjenja žuč iz jetre nastavlja izravno otjecati u crijevo.
Tko ima povećan rizik za rak žučnog mjehura?
Rak žučnog mjehura češći je u starijoj životnoj dobi i češće se pojavljuje kod žena.
Najpoznatiji čimbenik rizika su žučni kamenci, odnosno kolelitijaza. Međutim, važno je naglasiti da su žučni kamenci vrlo česti, dok je rak žučnog mjehura rijedak. Velika većina osoba sa žučnim kamencima nikada neće razviti rak.
S povećanim rizikom povezuju se i kronične upalne promjene žučnog mjehura, kalcifikacija stijenke žučnog mjehura („porculanski žučni mjehur“), određeni polipi žučnog mjehura te neke bolesti žučnih vodova.
Koji su simptomi raka žučnog mjehura?
U ranom stadiju rak žučnog mjehura često ne uzrokuje simptome.
Kada se simptomi pojave, mogu uključivati:
bol ili nelagodu u gornjem desnom dijelu abdomena
mučninu i gubitak apetita
neobjašnjiv gubitak tjelesne težine
žuticu
tamnu mokraću i svijetlu stolicu
svrbež kože
povišenu tjelesnu temperaturu
opću slabost.
Žutica se može pojaviti kada tumor ili proširena bolest ometaju normalan protok žuči.
Ovi simptomi nisu specifični za rak žučnog mjehura i mnogo češće imaju druge uzroke, poput žučnih kamenaca ili upale žučnog mjehura.
Rak žučnog mjehura slučajno otkriven nakon operacije
Jedna od posebnosti raka žučnog mjehura jest da se bolest nerijetko otkrije slučajno nakon kolecistektomije, odnosno operacije kojom je žučni mjehur odstranjen zbog žučnih kamenaca ili drugih benignih razloga.
Pacijent prije operacije pritom često nema nikakvu sumnju na malignu bolest.
Patohistološki nalaz tada određuje koliko je duboko tumor prodro kroz stijenku žučnog mjehura i postoje li drugi čimbenici koji utječu na potrebu za dodatnim liječenjem.
Kod vrlo ranog tumora ograničenog na unutarnje slojeve žučnog mjehura već učinjena kolecistektomija može biti dovoljna.
Kod tumora koji je prodro dublje kroz stijenku, osobito od stadija T1b nadalje, potrebno je procijeniti treba li napraviti dodatni kirurški zahvat kojim se odstranjuje dio jetre uz ležište žučnog mjehura i regionalni limfni čvorovi.
Kako se postavlja dijagnoza raka žučnog mjehura?
Ako postoji sumnja na tumor žučnog mjehura, obrada može uključivati ultrazvuk abdomena, CT i magnetsku rezonanciju, uključujući MRCP kada je potrebno detaljnije prikazati žučne vodove.
Laboratorijski nalazi mogu pokazati poremećaj jetrenih enzima i bilirubina, osobito ako postoji opstrukcija žučnih vodova. Tumorski biljezi CA 19-9 i CEA mogu biti povišeni, ali nisu dovoljno specifični niti osjetljivi da bi se na temelju njih mogla postaviti ili isključiti dijagnoza raka žučnog mjehura.
Konačna dijagnoza temelji se na patohistološkoj potvrdi tumora. Kod slučajno otkrivenog raka dijagnoza se često postavlja upravo analizom žučnog mjehura nakon kolecistektomije.
Kako se određuje proširenost bolesti?
Nakon potvrde raka potrebno je utvrditi koliko se bolest proširila.
Procjenjuje se:
koliko duboko tumor zahvaća stijenku žučnog mjehura
postoji li širenje u okolnu jetru ili druge susjedne strukture
jesu li zahvaćeni regionalni limfni čvorovi
postoje li udaljene metastaze.
Rak žučnog mjehura može se širiti izravno u jetru, limfnim putovima te krvotokom u udaljene organe. Određivanje stadija ključno je jer upravo proširenost bolesti određuje može li se tumor liječiti kirurški s ciljem izlječenja ili je potrebno sistemsko liječenje.
Stadiji raka žučnog mjehura
Stadij raka žučnog mjehura određuje se prema dubini prodora tumora kroz stijenku žučnog mjehura, zahvaćenosti okolnih struktura i limfnih čvorova te prisutnosti udaljenih metastaza.
Pojednostavljeno, razlikujemo:
T1a – tumor zahvaća laminu propriju
T1b – tumor zahvaća mišićni sloj žučnog mjehura
T2 – tumor prodire kroz mišićni sloj u perimuskularno vezivno tkivo, bez prodora kroz serozu ili izravnog zahvaćanja jetre
T3 – tumor perforira serozu i/ili izravno zahvaća jetru ili jedan susjedni organ
T4 – tumor zahvaća glavne krvne žile ili više okolnih organa.
Uz T stadij procjenjuje se i zahvaćenost regionalnih limfnih čvorova te postojanje udaljenih metastaza. Za odluku o liječenju u praksi je posebno važno razlikovati lokaliziranu i potencijalno operabilnu bolest od lokalno uznapredovale neoperabilne ili metastatske bolesti.
Kako se liječi lokalizirani rak žučnog mjehura?
Kirurško liječenje jedina je metoda koja kod lokaliziranog raka žučnog mjehura pruža mogućnost izlječenja. Opseg operacije ovisi prvenstveno o dubini prodora tumora.
T1a tumor
Kod tumora stadija T1a, koji je ograničen na najpovršniji sloj stijenke žučnog mjehura, jednostavna kolecistektomija u pravilu predstavlja dovoljno kirurško liječenje. Ako je takav tumor slučajno pronađen nakon operacije učinjene zbog žučnih kamenaca, dodatna operacija najčešće nije potrebna.
T1b tumor
Kod T1b tumora bolest je prodrla u mišićni sloj žučnog mjehura. U tih bolesnika nakon slučajno otkrivenog karcinoma potrebno je razmotriti dodatnu radikalnu resekciju, jer je rizik mikroskopskog širenja bolesti i zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova veći nego kod T1a tumora. Odluka se donosi individualno, uz procjenu patohistološkog nalaza, kvalitete prethodne operacije, dobi i općeg stanja bolesnika.
T2 i operabilni T3 tumori
Kod operabilnih tumora stadija T2 i odabranih T3 tumora standardni kirurški pristup obično uključuje odstranjenje žučnog mjehura, resekciju pripadajućeg dijela jetre uz ležište žučnog mjehura i odstranjenje regionalnih limfnih čvorova. Cilj je postići kompletnu- R0 resekciju, odnosno potpuno odstraniti tumor bez mikroskopski prisutnih tumorskih stanica na resekcijskim rubovima. Ako je rak žučnog mjehura otkriven tek nakon prethodne jednostavne kolecistektomije, kod odgovarajućeg stadija može se preporučiti druga operacija kojom se dovršava onkološka resekcija.
Je li nakon operacije potrebna kemoterapija?
Kod bolesnika s operiranim rakom žučnog mjehura nakon radikalne resekcije često se preporučuje postoperativna (adjuvantna) terapija kapecitabinom. Cilj adjuvantnog liječenja je smanjiti rizik povrata bolesti uništavanjem eventualnih mikroskopskih tumorskih stanica koje nije moguće otkriti slikovnim metodama.
Kapecitabin se u pravilu primjenjuje tijekom približno šest mjeseci, odnosno osam ciklusa.
Potreba za dodatnim liječenjem procjenjuje se prema stadiju bolesti, zahvaćenosti limfnih čvorova, resekcijskim rubovima i drugim patohistološkim karakteristikama tumora.
Liječenje lokalno uznapredovalog i metastatskog raka žučnog mjehura
Ako tumor nije moguće potpuno kirurški odstraniti ili postoje udaljene metastaze, osnovu liječenja predstavlja sistemska terapija. Danas liječenje prve linije više nije ograničeno samo na kemoterapiju.
Jedan od standardnih pristupa je kombinacija:
gemcitabin + cisplatin + durvalumab
odnosno kemoterapija gemcitabinom i cisplatinom uz imunoterapiju durvalumabom.
Druga suvremena opcija je:
gemcitabin + cisplatin + pembrolizumab.
Dodavanje imunoterapije kemoterapiji poboljšalo je ishode bolesnika s uznapredovalim tumorima bilijarnog trakta i predstavlja važnu promjenu u liječenju ovih bolesti.
Izbor terapije ovisi o općem stanju bolesnika, funkciji bubrega i jetre, prethodnom liječenju, drugim bolestima te karakteristikama samog tumora.
Što nakon progresije bolesti?
Ako bolest napreduje nakon prve linije liječenja, moguće je primijeniti daljnju sistemsku terapiju.
Jedna od standardnih kemoterapijskih opcija druge linije je FOLFOX, kombinacija 5-fluorouracila, leukovorina i oksaliplatina. Međutim, kod raka žučnog mjehura danas je prije odluke o daljnjem liječenju vrlo važno razmotriti i molekularno profiliranje tumora.
Zašto je važno molekularno profiliranje raka žučnog mjehura?
Rak žučnog mjehura nije jedna biološki potpuno jednaka bolest. U pojedinim tumorima mogu se pronaći molekularne promjene koje omogućuju primjenu ciljane terapije.
Zbog toga kod uznapredovale bolesti, osobito kada postoji mogućnost daljnjih linija liječenja, ima smisla napraviti široko molekularno profiliranje tumorskog tkiva.
Posebno je važan HER2 (ERBB2). HER2 prekomjerna ekspresija ili amplifikacija pojavljuje se u značajnom dijelu karcinoma žučnog mjehura, prema nekim podacima približno u 15–25 % tumora, što je češće nego kod intrahepatičnog kolangiokarcinoma. Zbog toga HER2 testiranje može imati izravne terapijske posljedice.
HER2-pozitivan rak žučnog mjehura
Za bolesnike s uznapredovalim HER2-pozitivnim tumorima danas postoje HER2-usmjerene terapijske mogućnosti. Jedna od njih je zanidatamab, no ovisno o molekularnom nalazu, prethodnom liječenju i dostupnosti lijekova, mogu se razmatrati i druge HER2-usmjerene terapije. Zbog brzog razvoja ovog područja nalaz molekularnog profiliranja danas može značajno utjecati na izbor liječenja bolesnika s uznapredovalim rakom žučnog mjehura.
Postoje li i druge ciljane terapije?
Kod tumora bilijarnog trakta mogu se pronaći i druge terapijski važne molekularne promjene. Ovisno o nalazu, mogu biti važne promjene poput MSI-H/dMMR, NTRK fuzija, BRAF V600E i drugih rjeđih molekularnih abnormalnosti.
Važno je pritom razlikovati rak žučnog mjehura od intrahepatičnog kolangiokarcinoma (tumor žučnih kanala unutar jetre). Primjerice, FGFR2 fuzije i IDH1 mutacije karakterističnije su za intrahepatični kolangiokarcinom i znatno su rjeđe kod raka žučnog mjehura. Zbog toga se rezultat molekularnog profiliranja uvijek mora interpretirati zajedno s točnim mjestom nastanka tumora.
Kakva je prognoza raka žučnog mjehura?
Prognoza raka žučnog mjehura ponajprije ovisi o stadiju u kojem je bolest otkrivena i mogućnosti potpunog kirurškog odstranjenja tumora.
Najbolju prognozu imaju vrlo rani tumori koji su slučajno otkriveni nakon kolecistektomije. Kod lokalizirane bolesti moguće je kirurško liječenje s ciljem izlječenja. Kod lokalno uznapredovale ili metastatske bolesti izlječenje najčešće nije moguće, ali suvremena sistemska terapija može usporiti napredovanje bolesti, ublažiti simptome i produljiti život.
Razvoj imunoterapije i ciljane terapije, osobito kod tumora s određenim molekularnim promjenama poput HER2, dodatno je proširio mogućnosti liječenja uznapredovale bolesti.
Kako izgleda praćenje nakon liječenja?
Nakon operacije potrebne su redovite onkološke kontrole zbog mogućnosti povrata bolesti.
Ne postoji jedan raspored praćenja koji odgovara svakom bolesniku. Kontrole se individualno prilagođavaju stadiju bolesti, provedenom liječenju i riziku povrata.
Praćenje može uključivati:
klinički pregled
laboratorijske pretrage i jetrene testove
CA 19-9 i CEA ako su bili povišeni prije liječenja
CT prsnog koša, abdomena i zdjelice.
U prve dvije godine nakon liječenja kontrole se obično provode češće, primjerice svakih 3–6 mjeseci, a kasnije se razmaci između kontrola mogu produljiti.
Može li se normalno živjeti bez žučnog mjehura?
Da. Žučni mjehur nije neophodan za normalan život. Nakon njegova odstranjenja jetra i dalje proizvodi žuč, ali se ona više ne pohranjuje u žučnom mjehuru nego kontinuirano otječe u tanko crijevo. Većina ljudi nakon kolecistektomije može se vratiti uobičajenoj prehrani. U početku neki bolesnici mogu imati probavne tegobe, osobito nakon obilnijih ili vrlo masnih obroka, pa se prehrana može privremeno prilagoditi. Nije potrebna posebna „onkološka dijeta“ koja bi mogla spriječiti povrat raka žučnog mjehura.
Liječenje raka žučnog mjehura u Poliklinici Anova
U Poliklinici Anova u Zagrebu dostupni su onkološki pregled, drugo mišljenje te planiranje i provođenje sistemskog liječenja bolesnika s rakom žučnog mjehura.
Kod bolesnika kojima je rak slučajno otkriven nakon operacije žučnog mjehura možemo procijeniti patohistološki nalaz i stadij bolesti te utvrditi postoji li potreba za dodatnim kirurškim ili onkološkim liječenjem.
Kod uznapredovale bolesti moguće je planirati i provoditi kemoterapiju, imunoterapiju i druge oblike sistemskog liječenja prema indikaciji.
Također možemo organizirati molekularno profiliranje tumora, uključujući analizu HER2 i drugih potencijalno terapijski važnih biomarkera, kako bi se utvrdilo postoje li dodatne mogućnosti ciljane terapije.
Ako je potrebno kirurško liječenje, intervencijska gastroenterologija ili drugi specijalistički postupak, bolesnika upućujemo u odgovarajuću suradnu ustanovu, dok se daljnje onkološko liječenje i praćenje može nastaviti u Poliklinici Anova.
Česta pitanja o raku žučnog mjehura
Je li rak žučnog mjehura isto što i rak žučnih vodova?
Ne. Rak žučnog mjehura i kolangiokarcinom, odnosno rak žučnih vodova, pripadaju skupini tumora bilijarnog trakta, ali nastaju na različitim mjestima i razlikuju se u nekim biološkim i molekularnim karakteristikama.
Znače li žučni kamenci da ću dobiti rak žučnog mjehura?
Ne. Žučni kamenci jesu važan čimbenik rizika, ali su vrlo česti, dok je rak žučnog mjehura rijedak. Velika većina ljudi sa žučnim kamencima nikada neće razviti rak.
Ako je rak pronađen nakon operacije žučnog mjehura, treba li nova operacija?
Ovisi o dubini prodora tumora i drugim karakteristikama patohistološkog nalaza. Kod vrlo ranog T1a tumora sama kolecistektomija najčešće je dovoljna. Kod dublje invazije može biti potrebna dodatna onkološka operacija.
Liječi li se rak žučnog mjehura imunoterapijom?
Da. Kod uznapredovale bolesti imunoterapija se danas može kombinirati s kemoterapijom u prvoj liniji liječenja. Među standardnim mogućnostima nalaze se durvalumab ili pembrolizumab uz gemcitabin i cisplatin.
Treba li napraviti gensko profiliranje tumora?
Kod uznapredovalog raka žučnog mjehura molekularno profiliranje može biti vrlo korisno jer se kod dijela bolesnika mogu pronaći promjene za koje postoje ciljane terapije. Posebno je važno utvrditi HER2 status, ali široko profiliranje može otkriti i druge terapijski značajne biomarkere.
Je li metastatski rak žučnog mjehura izlječiv?
Metastatska bolest u pravilu se ne smatra izlječivom, ali se može liječiti. Cilj sistemske terapije je kontrolirati bolest što dulje, ublažiti simptome i očuvati kvalitetu života. Kod određenih molekularnih podtipova danas postoje i dodatne mogućnosti ciljane terapije.
