Rak nepoznatog primarnog sijela (CUP) – što kada postoje metastaze, ali ne znamo gdje je rak počeo?
Kod većine zloćudnih bolesti prvo utvrdimo gdje je tumor nastao, a zatim procjenjujemo je li se proširio na druge dijelove tijela. Primjerice, rak pluća koji se proširio u jetru i dalje liječimo kao rak pluća, a ne kao rak jetre.
Međutim, ponekad se dogodi upravo suprotno: biopsijom se potvrdi da pacijent ima metastatski rak, ali se unatoč detaljnoj dijagnostičkoj obradi ne uspije pronaći mjesto na kojem je tumor prvotno nastao. Takvu bolest nazivamo rakom, odnosno karcinomom nepoznatog primarnog sijela ili engleskom kraticom CUP (Cancer of Unknown Primary). CUP nije jedna specifična vrsta raka, nego skupina različitih tumora kojima je zajedničko upravo to da je u trenutku postavljanja dijagnoze njihovo primarno sijelo nepoznato.
Kako je moguće pronaći metastazu, ali ne i primarni tumor?
Na prvi pogled djeluje neobično. Ako je tumor uspio stvoriti metastaze, kako onda ne možemo pronaći tumor iz kojeg su one nastale? Postoji nekoliko mogućih objašnjenja.
Primarni tumor može biti vrlo malen i teško vidljiv dostupnim metodama snimanja. U nekim slučajevima može se nalaziti na mjestu na kojem ga je teško otkriti. Ponekad metastatske stanice rastu znatno brže od samog primarnog tumora pa upravo metastaza prva uzrokuje simptome i dovede do dijagnoze.
Moguće je i da je imunološki sustav zaustavio ili uklonio vrlo mali primarni tumor nakon što su se neke njegove stanice već proširile u druge organe.
U dijela pacijenata primarno sijelo pronađe se naknadno, tijekom daljnjeg praćenja bolesti. Tada se bolest više ne smatra CUP-om i liječenje se može prilagoditi pronađenom tipu tumora.
Kako se CUP najčešće otkrije?
Pacijent obično ne dolazi liječniku zato što ima „CUP“, nego zbog simptoma uzrokovanih metastazama.
Simptomi ovise o tome gdje se bolest nalazi i mogu uključivati:
povećane limfne čvorove
bolove, osobito u kostima ili trbuhu
gubitak tjelesne težine i apetita
izraženi umor i slabost
kašalj ili otežano disanje
nakupljanje tekućine u trbuhu ili oko pluća
promjene u laboratorijskim nalazima.
Slikovnim pregledom tada se može, primjerice, pronaći tumorska promjena u jetri, kostima, plućima, limfnim čvorovima ili drugim organima. Ključan korak je najčešće biopsija jedne od dostupnih promjena.
Biopsija može dati mnogo informacija čak i kada ne znamo odakle je tumor krenuo
Patolog pod mikroskopom prvo određuje o kakvoj se vrsti malignih stanica radi. Većina CUP-a pripada karcinomima, a čest histološki oblik je adenokarcinom. Mogu se pronaći i slabije diferencirani karcinomi, planocelularni karcinomi te drugi, rjeđi oblici tumora.
Međutim, današnja patologija ne završava samo gledanjem stanica pod mikroskopom. Koriste se različita imunohistokemijska bojenja kojima se traže proteini karakteristični za određene vrste tkiva. Na temelju kombinacije tih biljega patolog često može prilično dobro procijeniti iz kojeg bi organa tumor mogao potjecati. Primjerice, određeni imunohistokemijski obrazac može upućivati da se tumor ponaša poput raka debelog crijeva, bubrega, pluća, dojke ili nekog drugog organa – čak i kada sam primarni tumor nije pronađen.
Zbog toga pitanje kod CUP-a danas nije samo: „Gdje je primarni tumor?“ nego i: „Kakva je biologija ovog tumora i kojem poznatom tipu raka najviše odgovara?“ To može biti izuzetno važno za izbor liječenja.
Koje se pretrage rade?
Dijagnostička obrada ovisi o mjestu metastaza, simptomima, spolu, patohistološkom nalazu i drugim informacijama.
Najčešće uključuje detaljan klinički pregled, laboratorijske nalaze, biopsiju te CT prsnog koša, abdomena i zdjelice. Ovisno o nalazima mogu se raditi dodatne pretrage poput MR-a, mamografije, endoskopskih pretraga ili PET/CT-a.
Važno je naglasiti da cilj nije napraviti svaku moguću pretragu. Ako nakon kvalitetne dijagnostičke obrade primarni tumor nije pronađen, dodatno traženje ima smisla prvenstveno ako postoji realna mogućnost da će rezultat promijeniti liječenje.
Beskonačno ponavljanje pretraga samo kako bismo pod svaku cijenu pronašli primarno sijelo nije nužno korisno za pacijenta.
Je li PET/CT dovoljan da pronađe primarni tumor?
PET/CT može biti vrlo korisna pretraga i u pravilu se preporuča učiniti kao dio rutinske obrade tumora nepoznatog primarnog sijela, ali ni on ne može uvijek pronaći mjesto nastanka bolesti. Neki tumori su premaleni, neki slabije nakupljaju radiofarmak, a pojačano nakupljanje na PET/CT-u nije specifično samo za rak.
Zbog toga PET/CT nije „detektor primarnog tumora“ koji će u svakog pacijenta riješiti problem CUP-a. Koristi se selektivno, kada postoji opravdana mogućnost da će nalaz pomoći u određivanju proširenosti bolesti ili promijeniti terapijski pristup.
Nisu svi CUP-ovi isti
Ovo je posebno važna činjenica. Nekada se CUP uglavnom promatrao kao jedna bolest i većina pacijenata liječila se sličnom, empirijski odabranom kemoterapijom. Danas znamo da unutar CUP-a postoje vrlo različite skupine bolesti.
Kod nekih pacijenata klinička slika, mjesto metastaza i karakteristike stanica toliko snažno odgovaraju određenoj vrsti raka da se bolest može liječiti slično kao taj poznati primarni tumor. Primjerice, postoje CUP tumori s karakteristikama raka debelog crijeva (colon-like CUP), bubrega (renal-like CUP), dojke, prostate, jajnika, pluća i nekih drugih tumora. Takve podskupine posebno su važne jer mogu imati drugačiju prognozu i, što je još važnije, mogu dobiti terapiju specifičnu za tumor kojem biološki odgovaraju. Suvremene ESMO smjernice upravo zato CUP dijele na različite kliničke i biološke podskupine, a ne promatraju sve pacijente jednako.
Može li se CUP izliječiti?
Kod većine pacijenata CUP se otkrije kada bolest već postoji na više mjesta u tijelu, zbog čega potpuno izlječenje najčešće nije moguće. Ipak, ni ovdje ne vrijedi isto pravilo za svakoga.
Postoje povoljnije podskupine CUP-a koje mogu imati znatno bolji tijek bolesti i kod kojih se primjenjuje liječenje slično odgovarajućem poznatom tumoru. Posebno je zanimljiva oligometastatska bolest, kod koje postoji samo jedna ili nekoliko ograničenih metastatskih promjena. Suvremene ESMO smjernice prepoznaju i takvu skupinu CUP-a, kod koje lokalno liječenje operacijom i/ili radioterapijom u pažljivo odabranih bolesnika može imati potencijalno kurativnu namjeru.
Dakle, sama dijagnoza CUP-a nije dovoljna za procjenu prognoze. Presudni su proširenost bolesti, histološki tip, biološke karakteristike tumora, mogućnosti ciljane terapije te opće stanje pacijenta.
Kako se liječi rak nepoznatog primarnog sijela?
Liječenje ovisi o tome kojoj skupini CUP pripada. Ako nalaz snažno odgovara određenom poznatom tipu raka, liječenje se može provoditi prema principima liječenja tog tumora.
Ako takvo podrijetlo nije moguće dovoljno pouzdano pretpostaviti, kod proširene bolesti tradicionalno se koristi empirijska kemoterapija, često kombinacija koja uključuje lijek iz skupine platine.
Radioterapija može biti vrlo učinkovita za kontrolu pojedinih metastaza, primjerice bolnih koštanih promjena ili drugih lokalnih problema. U odabranim situacijama koristi se i operacija. Međutim, posljednjih godina liječenje CUP-a počinje se mijenjati.
Molekularno profiliranje: možda više nije najvažnije pronaći organ
Razvoj moderne molekularne onkologije mijenja način na koji razmišljamo o CUP-u. Tumorsko tkivo moguće je dodatno analizirati metodama poput NGS-a (next-generation sequencing) i tražiti genske promjene koje pokreću rast tumora.
To otvara potpuno drugačije pitanje. Umjesto da samo pokušavamo odgovoriti: „Je li ovaj rak krenuo iz pluća, želuca ili nekog drugog organa?“ možemo pitati: „Postoji li u ovom tumoru molekularna promjena protiv koje imamo lijek?“
Kod dijela bolesnika mogu se pronaći biomarkeri koji otvaraju mogućnost ciljane terapije ili imunoterapije. Molekularno profiliranje zato postaje sve važniji dio suvremenog pristupa CUP-u. Ipak, pronalazak neke mutacije ne znači automatski da za nju postoji učinkovita terapija. Rezultat molekularnog testiranja uvijek treba tumačiti u kontekstu vrste tumora, dostupnih lijekova i dokaza da određeno liječenje zaista može koristiti pacijentu.
Precizna onkologija već mijenja liječenje CUP-a
Dobar primjer predstavlja međunarodno istraživanje CUPISCO, u kojem je kod pacijenata s nepovoljnim oblikom CUP-a provedeno opsežno molekularno profiliranje tumora.
Pacijenti kod kojih je nakon početne terapije odabrano liječenje prema pronađenim molekularnim karakteristikama imali su dulje vrijeme bez progresije bolesti nego pacijenti liječeni standardnom kemoterapijom.
To ne znači da je kemoterapija nestala iz liječenja CUP-a niti da svakom pacijentu možemo pronaći ciljanu terapiju. Pokazuje, međutim, smjer u kojem se onkologija razvija: od liječenja samo prema organu iz kojeg je rak nastao prema liječenju prema biologiji samog tumora.
Treba li uvijek nastaviti tražiti primarni tumor?
Ne. To je možda jedna od najvažnijih poruka ovog članka. Pacijentima je potpuno razumljivo teško prihvatiti da liječnici znaju da imaju rak, ali ne mogu reći gdje je on nastao. Zbog toga se često javlja osjećaj da dijagnostička obrada „nije završena“.
Međutim, u jednom trenutku važnije pitanje postaje: Hoće li dodatna pretraga promijeniti ono što ćemo napraviti? Ako odgovor glasi ne, daljnje traženje primarnog tumora može samo odgoditi početak liječenja bez stvarne koristi. S druge strane, ako bi pronalazak ili barem pouzdano određivanje podrijetla tumora omogućilo potpuno drugačiju terapiju, tada dodatna dijagnostika ima vrlo jasan smisao.
CUP više nije samo „rak kojem ne znamo porijeklo“
Rak nepoznatog primarnog sijela i dalje predstavlja jednu od složenijih situacija u onkologiji. No način na koji ga razumijemo značajno se promijenio. Danas ne pokušavamo samo pronaći skriveni primarni tumor. Patologija, imunohistokemija i molekularna dijagnostika omogućuju nam da sve preciznije odredimo kakav je tumor pred nama, čak i kada ne možemo sa sigurnošću reći gdje je nastao.
A upravo ta informacija može biti važnija od samog imena organa. U suvremenoj onkologiji cilj zato sve manje postaje pronaći primarno sijelo pod svaku cijenu, a sve više pronaći najbolju moguću terapiju za konkretnog pacijenta i konkretan tumor.
Dijagnostika i liječenje CUP-a u timu Onkologija.net
Kod raka nepoznatog primarnog sijela posebno je važan individualizirani pristup. Nije dovoljno samo utvrditi da primarno sijelo nije pronađeno – potrebno je povezati mjesto i obrazac širenja bolesti, patohistološki i imunohistokemijski nalaz te, kada za to postoji indikacija, molekularne karakteristike tumora.
U timu Onkologija.net / Poliklinici Anova pacijentima s CUP-om možemo organizirati cjelovitu onkološku procjenu dosadašnje dijagnostike i mogućnosti liječenja, uključujući procjenu potrebe za dodatnom patohistološkom analizom i molekularnim profiliranjem tumora. Posebno važnu ulogu može imati NGS (next-generation sequencing) – opsežno molekularno testiranje kojim se u tumorskom tkivu istodobno analiziraju brojni geni i traže promjene koje bi mogle biti važne za izbor terapije.
U Poliklinici Anova omogućujemo provođenje NGS testiranja tumora te nakon dobivenog nalaza njegovu onkološku interpretaciju. Sam popis pronađenih mutacija nije dovoljan: potrebno je procijeniti koje su promjene zaista značajne, postoji li za njih odgovarajuća ciljana terapija ili imunoterapija te koliko su dostupni podaci o njihovoj učinkovitosti upravo u konkretnom tumoru.
To je kod CUP-a osobito važno jer u dijela pacijenata molekularni profil tumora može otvoriti terapijske mogućnosti koje ne ovise isključivo o tome jesmo li uspjeli pronaći organ iz kojeg je rak potekao. Više informacija o provođenju genskog profiliranja (NGS) možete pronaći na linku.
Ovisno o nalazima i prethodnom liječenju, u Poliklinici Anova moguće je provoditi i sistemsku onkološku terapiju, uključujući kemoterapiju, ciljanu terapiju i imunoterapiju kada za njih postoji odgovarajuća indikacija. Cilj takvog pristupa nije pod svaku cijenu dati ime primarnom sijelu, nego prikupiti informacije koje mogu imati stvarnu terapijsku vrijednost i na temelju njih odabrati najbolju dostupnu mogućnost liječenja za pojedinog pacijenta.
